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注射劑主藥及其附加劑與滲透壓相關(guān)的問題

2017-12-01 19:36:00


注射劑主藥及其附加劑與滲透壓相關(guān)的問題
《中國藥典》規(guī)定,注射劑中除主藥外,還可根據(jù)制備及醫(yī)療的需要添加其他物質(zhì),以增加注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性,這類物質(zhì)統(tǒng)稱為注射劑的附加劑。
 選擇品種與使用的濃度對機體無毒性,與主要無配伍禁忌,不影響主要的療效與含量測定。制劑成品說明書中也應(yīng)注明附加劑的不同用途。
 
  • 增加主藥溶解度的附加劑
增加主藥溶解度的方法有:
  1. 采用混合溶劑或非水溶劑。
  2. 加酸或堿,使難溶性藥物生成可溶性鹽。
  3. 在主藥的分子結(jié)構(gòu)上引入親水基團。
  4. 加入增溶劑,如吐溫-80、膽汁等。但使用吐溫-80時,可能使含酸性的藥物、苯甲醇、三氯叔丁醇等的作用減弱,應(yīng)予注意。
  5. 加入助溶劑。
常用的有:
  • 吐溫-80 :常用的增溶劑,常用量0.5%-1%.主要應(yīng)用于肌內(nèi)注射,有輕微的降壓與溶血作用,故要慎用。
但要注意:鞣質(zhì)或酚性成分,溶液偏酸,加入吐溫-80會出現(xiàn)渾濁。
含酚性成分,加入吐溫-80降低殺菌效果。
吐溫-80滅菌過程中,會出現(xiàn)渾濁。
用法:先將被增溶藥物與吐溫-80混勻,再溶解。
  • 膽汁:膽酸類的鈉鹽,常用量0.5-1.0%.常用的有牛膽汁、豬膽汁、羊膽汁等,有 雜質(zhì),需要加工處理。
但要注意:藥液的PH,PH大于6.9,性質(zhì)穩(wěn)定。PH小于6.0,降低增溶效果,影響制劑的澄明度。
  • 甘油:是鞣質(zhì)與酚性成分良好的溶劑。用量一般為15%-20%.
  • 其他助溶劑如:有機酸及其鈉鹽、酰胺與胺類。復(fù)合溶劑系統(tǒng)。
 
  • 幫助主藥混懸或乳化的附加劑
混懸劑、乳化劑
  1. 助懸劑與乳化劑應(yīng)符合下列質(zhì)量要求:
  • 無抗原性、無毒性、無熱原、無刺激性、不溶血;
  • 耐熱,在滅菌條件下不失效;
  • 有高度的分散性和穩(wěn)定性,用少量即可達(dá)到目的;
  • 供靜脈注射用的助懸劑、乳化劑必須嚴(yán)格控制其粒徑大小,一般應(yīng)小于1nm,個別粒徑不大于5nm.
  1. 常用的助懸劑:吐溫-80、司盤-85、普流羅尼F-68,羧甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、甘露醇、山梨醇、單硬脂酸鋁、硅油等。
  2. 常用的乳化劑:卵磷脂、豆磷脂、普流羅尼F-68、氧乙烯丙烯聚合物等。
 
  • 防止主藥氧化的附加劑
目的:為了防止注射劑中由于主藥的氧化產(chǎn)生的不穩(wěn)定現(xiàn)象。
防止主藥氧化除采用降低溫度,避免光照,驅(qū)盡氧氣,調(diào)至穩(wěn)定性好的pH值及控制微量金屬離子等措施外,加入抗氧劑也起重要作用。
 
  1. 常用抗氧劑原理及用量:
原理:抗氧劑為一類易氧化的還原劑。
焦亞硫酸鈉(0.1%~0.2%)、亞硫酸氫鈉(0.1%~0.2%)、亞硫酸鈉(0.1%~0.2%)、硫代硫酸鈉(O.1%)、硫脲(0.05%~0.1%)、抗壞血酸(0.05%~0.2%)等。
  1. 常用金屬絡(luò)合劑原理及用量:
原理:金屬離子加速某些化學(xué)成分的氧化分解,導(dǎo)致制劑變質(zhì)。與金屬絡(luò)合劑生成穩(wěn)定的絡(luò)合物。
依地酸二鈉或依地酸鈉鈣,常用量為0.01%~0.05%.此外,環(huán)己二胺四醋酸鈉、N-羥基乙二胺三醋酸等也可用。
  1. 驅(qū)除氧氣的惰性氣體:
將高純度的惰性氣體N2或CO2通入供配液的注射用水或已配好的藥液中,使之飽和以驅(qū)盡溶解的氧氣。并在藥液灌入安瓿后立即通入N2或CO2,以置換藥液面上空間的氧氣,然后再封口。
 
  • 調(diào)節(jié)pH值的附加劑:包括酸、堿和緩沖劑。
目的:減少對機體造成的局部刺激,增加藥液的穩(wěn)定性及加快藥液的吸收。
從機體的適應(yīng)性和穩(wěn)定性考慮,藥液應(yīng)調(diào)至適宜的pH值范圍。在藥物穩(wěn)定性良好的前提下,藥液的pH值最好在正常人體液的pH值7.4左右,或在pH值7.0~7.6之間。僅有少數(shù)品種,允許pH值在4~9之間。
常用調(diào)pH值的附加劑:鹽酸、硫酸、枸櫞酸、氫氧化鈉(鉀)、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等。
 
  • 抑制微生物繁殖的附加劑
為了防止注射劑在制造和使用過程中污染微生物,特別是采用低溫滅菌、濾過除菌或無菌操作法制備的注射液,以及多劑量的注射液,應(yīng)加入適宜抑菌劑。但用于靜脈或脊髓注射的注射液一律不得加抑菌劑;劑量超過5mL的注射劑加抑菌劑時應(yīng)特別慎重。
抑菌劑應(yīng)符合下列要求:
(l)抑菌效能可靠;
(2)對人體無毒害;
(3)與主藥無配伍禁忌,不影響藥效與質(zhì)量檢查;
(4)性質(zhì)穩(wěn)定,不易受溫度、pH等影響而影響抑菌效果;
(5)不與橡膠塞起反應(yīng)。
注射劑中常用的抑菌劑及用量:苯酚(0.25%~0.5%)、甲酚(0.25%~0.3%)、氯甲酚(0.05%~0.2%)、三氯叔丁醇(0.25%~0.5%)、硝酸苯汞(0.001%~0.002%)、苯甲醇(1%~3%)、尼泊金類(0.1%左右)等。
 
  • 減輕疼痛的附加劑
為減輕注入注射劑時人體產(chǎn)生疼痛,應(yīng)酌加局部止痛劑。
常用的止痛劑及用量:苯甲醇(1%左右)、鹽酸普魯卡因(0.5%~2.0%)、 鹽酸利多卡因(0.2%~l.0%)、三氯叔丁醇(0.3%~0.5%)。
 
  • 調(diào)節(jié)滲透壓的附加劑
維持血漿的滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓),不僅是細(xì)胞生存所必需,而且與保持體內(nèi)水分平衡有關(guān),故注射劑的滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓)應(yīng)盡量與血漿相等。凡與血漿、淚液具有相同滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓)的溶液稱為等滲溶液,例如:0.9%氯化鈉溶液和5%葡萄糖注射液。注入高滲溶液,紅細(xì)胞因水分滲出而發(fā)生細(xì)胞萎縮,然而機體對滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓)具有一定的調(diào)節(jié)功能,只要輸入量不太大,速度不太快,不致產(chǎn)生不良影響。
故臨床上靜脈注入10%、50%葡萄糖等高滲溶液是無害的。
可是大量注入低滲溶液,有可能導(dǎo)致溶血現(xiàn)象,必須避免,0.45%氯化鈉溶液發(fā)生溶血,0.35%氯化鈉溶液可完全溶血。
脊椎腔內(nèi)注射,必須用等滲溶液。
常用滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓)調(diào)節(jié)劑:葡萄糖、氯化鈉、磷酸鹽或枸櫞酸鹽等。
常用的調(diào)節(jié)等滲的計算方法是冰點降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當(dāng)量法。
 
(一)冰點降低數(shù)據(jù)法
血漿冰點為-0.52℃,任何溶液,其冰點降低為-0.52℃,即與血漿等滲。
為方便計算,以計算式表示:W=(0.52-a)/b
式中,W為配置等滲溶液需加等滲調(diào)節(jié)劑的百分比含量(W/V);a為藥物溶液的冰點下降度數(shù);b為等滲調(diào)節(jié)劑的1%溶液的冰點下降度數(shù)。
例如:已知血漿冰點值為-0.52℃,1%氯化鈉的冰點值為-0.58℃,1%普魯卡因溶液的冰點值為-0.12℃,則預(yù)配制2%的普魯卡因溶液100ml,應(yīng)加入(        )氯化鈉調(diào)節(jié)等滲。
A、0.24g                   B、0.48g                 C、0.68g                   D、0.90g
計算:應(yīng)加入氯化鈉的量W=(0.52-0.12*2)/0.58=0.48%(g/ml),故應(yīng)選擇B答案。
 
(二)氯化鈉等滲當(dāng)量法
氯化鈉等滲當(dāng)量指1g藥物呈現(xiàn)的等滲效應(yīng)相當(dāng)于氯化鈉的克數(shù),常用E來表示。
 為方便計算,以計算式表示法1:NaCl%=0.9%-Gl*E1-G2*E2
式中,G1、G2為藥物的百分濃度;El、E2為藥物的氯化鈉等滲當(dāng)量。
例如:配制含1%溴酸后馬托品的等滲滴眼液100ml,需加氯化鈉(  )克(1%溴酸后馬托品溶液的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.17)
A  0.73            B  0.438          C  0.541          D  0.17
計算:應(yīng)加入氯化鈉%=0.9%-1%×0.17=0.73% 
0.73%×100=0.73 ,故應(yīng)選擇A。
以計算式表示法2:其計算公式為:X=0.009v-EW
其中,X為配成v ml等滲溶液需要加入的氯化鈉的量;v為配置溶液的體積(ml);E為1克藥物的氯化鈉等滲當(dāng)量;W為藥物的克數(shù)。
 
(三)等滲溶液與等張溶液
等滲溶液:滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓)與血漿滲透壓(摩爾濃度滲透壓,摩爾滲透壓)相等的溶液。有些等滲溶液(硼酸、鹽酸麻黃堿、鹽酸可卡因、鹽酸乙基嗎啡)不能使紅細(xì)胞的體積和形態(tài)保持正常。

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