碘對比劑（iodinated-contrast media，CM），又稱造影劑，是醫(yī)學(xué)影像學(xué)常用的藥物之一，主要用于人體器官、血管和體腔的顯示。隨著放射診斷技術(shù)以及介入治療的不斷深入，碘對比劑在臨床上得到了越來越廣泛的應(yīng)用。通常情況下，碘對比劑耐受性良好【1】。然而，如使用不當(dāng)，尤其在存在高風(fēng)險因素（如糖尿病患者等）人群中，碘對比劑也可能會導(dǎo)致身體局部性及系統(tǒng)性損害。其中對比劑腎�。–ontrast-induced nephropathy，CIN）是碘對比劑使用中受到國內(nèi)外學(xué)者廣泛關(guān)注的主要不良反應(yīng)。國外有學(xué)者報道，CIN已成為住院患者導(dǎo)致急性腎衰（AKI）的第三位主要因素【2】。
 
CIAKI 雖然具有重要的臨床意義，但是其發(fā)生機(jī)制目前仍未被完全闡明。CIAKI的潛在機(jī)制包括直接細(xì)胞毒性的作用、自分泌和旁分泌因子干擾了腎血流動力學(xué)、流變學(xué)特性改變影響了腎血流動力學(xué)和腎小管動力學(xué)，以及局部組織缺氧。其中，腎髓質(zhì)的缺氧是CIAKI 發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制。雖然這些機(jī)制共同作用導(dǎo)致了CIAKI 的發(fā)生，但是各種機(jī)制的重要性隨著使用的對比劑、患者存在的危險因素的種類和程度以及患者的水化狀態(tài)的不同而不同【2，3】。
值得關(guān)注的是對比劑的使用劑量和對比劑本身的理化性質(zhì)，如離子形態(tài)、滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）、黏度等也是引起CIN的重要風(fēng)險因素【4，5】。近幾年，國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)碘對比劑對血液系統(tǒng)及血管內(nèi)皮細(xì)胞（vascularendothelial cell，VEC）的影響在許多對比劑副反應(yīng)中起到重要的作用，并通過此種影響來揭示CIN及其他對比劑副作用的可能發(fā)病機(jī)制【6】。

 （一） 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能
血管內(nèi)皮細(xì)胞是血液與血管壁之間的屏障，是覆蓋血管內(nèi)腔表面的連續(xù)單層扁平細(xì)胞。它既是感應(yīng)細(xì)胞又是效應(yīng)細(xì)胞，不僅是一層簡單的半透膜屏障，還具有重要的分泌功能；它能感知血液中的炎癥信號、激素水平、切應(yīng)力、壓力等信息，合成和釋放多種內(nèi)皮衍生的血管活性因子，參與炎癥反應(yīng)及血管調(diào)節(jié)。血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能主要表現(xiàn)在以下幾方面：

1. 屏障功能

血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接是由不同類型的黏附結(jié)構(gòu)（細(xì)胞-細(xì)胞連接）形成的連續(xù)的細(xì)胞單層。這種連接結(jié)構(gòu)是通過跨膜的黏附分子連接細(xì)胞漿／細(xì)胞骨架蛋白網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成的，參與循環(huán)血管壁通透性的調(diào)節(jié)。血管內(nèi)皮通透性的變化與內(nèi)皮表面鈣黏素的重新分布、局部黏附的穩(wěn)定性以及基質(zhì)金屬蛋白酶的進(jìn)行性刺激有關(guān)【6】。當(dāng)血管內(nèi)皮功能受損、內(nèi)皮下膠原組織暴露時，可引起血小板黏附、聚集，炎性細(xì)胞、單核細(xì)胞侵潤，導(dǎo)致血栓形成。

2. 內(nèi)分泌功能

血管內(nèi)皮通過細(xì)胞膜受體感知血流動力學(xué)血源性信號的變化，合成分泌多種生物活性物質(zhì)。這些生物活性物質(zhì)包括血管舒張因子、血管收縮因子以及血管細(xì)胞活性因子。血管內(nèi)皮分泌的主要血管舒張因子有NO、前列環(huán)素Ⅰ2等。內(nèi)皮素-1（endothelial-1，ET-1）是碘對比劑刺激生成主要的血管收縮因子，具有強(qiáng)大的血管收縮作用。除此之外，血管內(nèi)皮還分泌一些重要的細(xì)胞活性因子，如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）、細(xì)胞集落因子、纖溶酶原抑制劑等，主要參與內(nèi)皮功能的調(diào)節(jié)，是臨床許多血管性疾病的標(biāo)記物。

3. 參與血管形成

血管內(nèi)皮生長因子是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的特異性生長因子，參與功能性血管網(wǎng)的形成。血管生成素Ｉ及ephrin B2參與血管重塑和成熟。血管生成因子及NO對維持成熟血管靜息狀態(tài)和穩(wěn)定有重要的作用。
 
此外，內(nèi)皮細(xì)胞與炎癥細(xì)胞相互作用共同調(diào)節(jié)機(jī)體的炎癥反應(yīng)。內(nèi)皮細(xì)胞主導(dǎo)炎癥細(xì)胞向組織損傷和感染部位聚集，并釋放與白細(xì)胞交流信號的細(xì)胞因子和生長因子。這些因子引起血小板聚集和中性粒細(xì)胞黏附，并直接影響內(nèi)皮細(xì)胞增殖和存活。

 (二) 碘對比劑的發(fā)展
碘對比劑通常有三種分類方法：
1.按照在溶液中是否電離出離子分為：離子型和非離子型對比劑；
2.按照滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）分為：高滲、低滲和等滲對比劑；
3.按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：單體和二聚體型對比劑。
對比劑滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）是引起腎內(nèi)皮細(xì)胞損傷、參與CIN的重要因素。CIN的發(fā)生可通過高滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）造成滲透性利尿，影響腎小管-腎小球反饋，同時造成腎內(nèi)血管活性物質(zhì)比例失調(diào)、腎臟血管收縮、腎臟血液灌注量減少，導(dǎo)致腎功能下降。使用的對比劑滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）越高，對腎血管內(nèi)皮的損傷越大，CIN 的發(fā)生率也越高。碘對比劑自研發(fā)以來，經(jīng)歷了從離子型到非離子型、從高滲到低滲直至等滲的發(fā)展過程：
早期高滲對比劑（HOCM）為離子型單體，其滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）高達(dá)血漿滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）的5～7 倍。高滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）造成紅細(xì)胞褶皺變形、內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能、內(nèi)分泌功能和再生功能受損。因此，其不良反應(yīng)相對較多，目前已很少使用。
低滲對比劑（LOCM）由于其相對于離子型高滲對比劑（如泛影葡胺）滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）明顯降低而得名，包括非離子型單體和離子型二聚體兩種對比劑劑型，其滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）約為血漿滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）的2倍。LOCM滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）的降低有效地減少了滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）對血管內(nèi)皮功能的損傷。與HOCM相比，它顯著地降低了CIN的發(fā)生率，特別是對腎功能受損患者、具有內(nèi)皮功能不全的患者及糖尿病患者。
在低滲對比劑之后進(jìn)一步降低滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓），研發(fā)出了等滲對比劑（IOCM）。等滲對比劑為非離子型二聚體，其滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）與血漿滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）相等。新研發(fā)的等滲對比劑如碘克沙醇（iodixanol），滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）進(jìn)一步下降，接近于血漿滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）。目前常用的碘對比劑以低滲或等滲對比劑為主【7】。
 
(三) 碘對比劑的選擇
根據(jù)多項研究結(jié)果及國際指南推薦【7】，推薦患者使用非離子型低滲或等滲碘對比劑，不推薦使用離子型高滲對比劑。
有關(guān)等滲對比劑（IOCM）與低滲對比劑（LOCM）相比是否進(jìn)一步降低CIN的發(fā)生率，國內(nèi)外的研究所得到的結(jié)論并不一致。
 
武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科汪雄攀等在《醫(yī)學(xué)研究雜志》2014年43卷06期發(fā)表的《等滲與低滲碘造影劑對慢性腎臟病患者腎毒性比較的Meta分析》，共納入14個RCT研究，3079名腎功能不全的患者。Meta分析結(jié)果顯示，等滲造影劑（Indixanol）比低滲造影劑（Iohexol、Iopromide、Iopamidol、loversol、Ioxaglate、Iomeprol）發(fā)生CIN的風(fēng)險更小，兩組CIN的發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.60，95％ CI：0.41~0.87，P=0.007）。作者結(jié)論認(rèn)為：與LOCM相比，IOCM具有更低的CIN發(fā)生率，腎損傷的風(fēng)險更小，但等滲造影劑的相對安全性可能因低滲造影劑種類的不同而有所差異。
 
有國外薈萃分析匯總了36個隨機(jī)、對照試驗的共7166例患者的試驗結(jié)果【8】。結(jié)果顯示，使用等滲對比劑碘克沙醇相較低滲對比劑雖有減少CIN發(fā)生率的趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)差異[比值比（OR）：0.77，可信區(qū)間（CI）：0.56～1.06]。冠脈造影和經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）患者中，結(jié)論同樣無統(tǒng)計學(xué)差異（OR：0.85，CI：0.62～1.17）。亞組分析提示，碘克沙醇較碘海醇能顯著降低CIN 的發(fā)生率（OR：0.25，CI：0.11～0.55），而獲得這一結(jié)果的主要原因主要是Aspelin等試驗中碘海醇組的CIN 發(fā)生率高達(dá)26.0%。
目前的國際指南及中國專家共識專家委員會均認(rèn)為，低滲和等滲對比劑的腎安全性相當(dāng)，二者均可使用。
 
碘對比劑血管造影應(yīng)用相關(guān)不良反應(yīng)中國專家共識在解釋滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）的影響時認(rèn)為【7】：當(dāng)腎小管液的滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）超過周圍腎髓質(zhì)的滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）時，才會發(fā)生高滲透壓對腎小管細(xì)胞的直接損傷。滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）和腎毒性的這種關(guān)系只在滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）大于800 mosmol/kgH2O的高滲對比劑中被觀察到，可能是因為只有這些對比劑才可能在腎小管內(nèi)被濃縮到這樣的程度。因此，當(dāng)對比劑的滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）低于800 mosmol/kgH2O 時，滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）已不是影響CIAKI 發(fā)生的重要因素。這在低滲對比劑（滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）為400～800 mosmol/kg H2O）與等滲對比劑（250～350 mosmol/kg H2O）及高滲對比劑（滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）為1000～2500mosmol/kg H2O）的對照研究中得到證實【5,6】。
 
碘對比劑滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）的研究是貫穿于對比劑發(fā)展各個階段的重要因素。等滲性對比劑降低滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）、減少內(nèi)皮損傷的臨床收益可能因為不同研究、不同因素而受到影響，如CIN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床試驗樣本量、重度腎功能不全患者的納入以及黏度因素等。后續(xù)關(guān)于CIN機(jī)理的研究仍然是需要的。