前言：滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）是注射劑在進(jìn)行處方設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮的重要因素。在理想情況下，注射液與體液的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）應(yīng)當(dāng)大致相等。但是在實(shí)際的處方設(shè)計(jì)實(shí)踐中，出于穩(wěn)定、生產(chǎn)等方面因素的考慮，在制劑中加入的眾多輔料往往使?jié)B透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）大大增加。那么，可注射溶液的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）是否存在上限？若存在，合理的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）上限是多少？來(lái)自輝瑞的研究者總結(jié)眾多研究文獻(xiàn)的成果，為注射劑的處方設(shè)計(jì)的高滲限度考慮提供了有益建議。

<本文譯自Wei Wang，Tolerability of hypertonic injectable, International Journal of Pharmaceutics 490 (2015) 308–315>

1、人體對(duì)高滲的耐受性

人體局部性和系統(tǒng)性的高滲可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副反應(yīng)。組織和細(xì)胞滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的改變可能被機(jī)體認(rèn)為是危險(xiǎn)信號(hào)，進(jìn)而激活樹(shù)突細(xì)胞，同時(shí)刺激免疫/炎癥反應(yīng)。嬰兒的胃腸道中的高滲可能導(dǎo)致壞死性小腸結(jié)腸炎。心肺復(fù)蘇過(guò)程中，血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）＞350 mOsm/kg將顯著增加死亡率。在各種副反應(yīng)中，最為常見(jiàn)的是，通過(guò)各種給藥途徑注射高滲溶液時(shí)的局部不耐受性。局部的耐受性可以通過(guò)感覺(jué)/疼痛的等級(jí)進(jìn)行測(cè)定。以下章節(jié)將會(huì)討論感覺(jué)/疼痛的原因——疼痛感受器，以及在通過(guò)主要的注射途徑給藥時(shí)（即肌肉/皮下，靜脈和血管內(nèi)注射），注射高滲溶液時(shí)引發(fā)不耐受的各種實(shí)例。

（1）疼痛感受器

眾所周知，疼痛感受器的作用是感覺(jué)不同事件，包括注射引發(fā)的疼痛。外周的疼痛感覺(jué)是通過(guò)特殊的傳入神經(jīng)（感覺(jué)纖維）介導(dǎo)的，其被稱(chēng)為傷害感受器。傷害感受器從功能上可以分為兩大類(lèi)——響應(yīng)化學(xué)物質(zhì)的多覺(jué)感受器以及響應(yīng)物理和熱刺激的機(jī)械熱感受器。因此，傷害感受器的敏感性不僅僅取決于化學(xué)物質(zhì)的類(lèi)型，也取決于注射位置、注射速率和注射體積。高滲（低滲）流體可以從細(xì)胞中吸收水分（驅(qū)使水分進(jìn)入細(xì)胞），同時(shí)激活壓縮（拉伸）感受通路，從而導(dǎo)致疼痛。瞬時(shí)電位感受器A1通路可以通過(guò)機(jī)械感受激活。此外，受傷的組織/細(xì)胞可以釋放ATP，其可以作為一種潛在的激活劑，以激活傷害感受器。當(dāng)創(chuàng)傷造成維管聯(lián)結(jié)消失或減小時(shí)，組織的酸度增加。因此，注射酸溶液可以模擬受傷的環(huán)境，引發(fā)疼痛。一般而言，Na+流有利于信號(hào)產(chǎn)生，而K+流抑制信號(hào)產(chǎn)生。

某些藥物能夠有效地激活疼痛感受器，進(jìn)而引起注射誘發(fā)的疼痛，例如青霉素、頭孢菌素和氨基糖苷類(lèi)抗生素。但是，并沒(méi)有文獻(xiàn)顯示特定的化學(xué)組分或性質(zhì)與這種注射引發(fā)的疼痛相關(guān)。對(duì)于刺激性藥物，減少注射部位的游離藥物濃度是有用的。例如給病人靜脈注射丙泊酚時(shí)，采用10%的脂肪乳稀釋?zhuān)ǹ赡軠p小游離藥物的濃度）相比于采用5%的葡萄糖溶液稀釋更能減小疼痛。

這三種主要的注射途徑——肌肉、皮下和靜脈之中，肌肉注射與在注射部分引起疼痛更為相關(guān)，這可能是由于肌肉組織中的神經(jīng)比皮下組織更多。對(duì)兒童皮下注射和肌肉注射b型流感嗜血桿菌疫苗的比較結(jié)果清楚地證明了這一點(diǎn)。顯然，即使是對(duì)于刺激性藥物，靜脈注射可能引發(fā)更為輕微的疼痛。例如，丙泊酚引發(fā)的疼痛與濃度相關(guān)，靜脈注射丙泊酚后，8個(gè)成人中只有6個(gè)產(chǎn)生了疼痛，疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分為60%（范圍為20%~92%）,而皮下注射的8個(gè)成人全部發(fā)生了疼痛，疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分為89%（范圍為66~100%）。

（2）皮內(nèi)/皮下/肌肉注射

對(duì)皮內(nèi)/皮下/肌肉注射高滲溶液的一般觀察結(jié)果表明，其會(huì)引發(fā)局部刺激/疼痛，也會(huì)引發(fā)牽涉性疼痛。皮內(nèi)注射高滲溶液（300mM和600mM NaCl）會(huì)引發(fā)疼痛，并且疼痛程度與溶液滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）成比例。采用視覺(jué)模擬量表對(duì)肌肉疼痛進(jìn)行評(píng)估，可以發(fā)現(xiàn)對(duì)人體肌肉注射0.5ml等滲的氯化鈉溶液會(huì)產(chǎn)生輕微的疼痛，但是肌肉注射高滲溶液（5%生理鹽水）會(huì)引起更為顯著的疼痛。在志愿者的背部、腿部、顳部、咬肌、肱撓肌部位，肌肉注射高滲溶液和等滲溶液，可以得到類(lèi)似的結(jié)果。實(shí)際上，肌肉注射高滲溶液總是會(huì)引起疼痛，因而在人體研究中被廣泛用于建立疼痛模型。

正如動(dòng)物研究的結(jié)果，人體的耐受性受注射體積的影響。健康成人肌肉注射0.4ml的5%生理鹽水，相對(duì)于注射0.1ml時(shí)，會(huì)引起更多局部疼痛和牽涉性疼痛。高滲引發(fā)的疼痛的敏感性顯然隨注射位置和組織類(lèi)型的不同而不同。

（3）靜脈注射

靜脈注射高滲溶液對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和血細(xì)胞有直接影響。高滲溶液會(huì)引起這些細(xì)胞的脫水和收縮，但是低滲溶液會(huì)引起細(xì)胞吸水，導(dǎo)致細(xì)胞破裂和溶血。溶血相關(guān)的癥狀可以是惡心、嘔吐、頭痛和血壓過(guò)低等，也可能致命。

正如在動(dòng)物試驗(yàn)中觀察到的結(jié)果那樣，靜脈注射高滲溶液的一般副作用是血管損傷率（靜脈炎）增加。但是，在人體中，注射引起的靜脈炎并不是總會(huì)出現(xiàn)。靜脈炎的顯著增長(zhǎng)可能只是在相應(yīng)的高滲情況下才會(huì)出現(xiàn)，并且靜脈炎發(fā)生率并不會(huì)隨滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的進(jìn)一步增加而改變。例如，在病人外周注射滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）為260~314mOsm/L和712mOsm/L的腸外營(yíng)養(yǎng)溶液時(shí)，靜脈炎累積率（注射部位）相似（26% vs. 22%）。當(dāng)腸外營(yíng)養(yǎng)溶液的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）增加至802mOsm/L，靜脈炎累積率增加至48%，當(dāng)腸外營(yíng)養(yǎng)溶液的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）進(jìn)一步增加到920mOsm/L時(shí)，靜脈炎累積率維持在類(lèi)似的水平（44%）。在另一項(xiàng)不同的研究中，外周輸注不同滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）水平的腸外營(yíng)養(yǎng)溶液（90、829、842、860和1044mOsm/L），靜脈炎累積率與滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）并沒(méi)有很好的相關(guān)性。進(jìn)一步將外周注射的腸外營(yíng)養(yǎng)溶液的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）從1200mOsm/L增加至1700mOsm/L，沒(méi)能改變病人血栓性靜脈炎發(fā)作。似乎當(dāng)滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）達(dá)到某一水平后，靜脈炎累積率達(dá)到平臺(tái)期。

一般而言，注射滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）小于600mOsm/kg的溶液，靜脈炎的風(fēng)險(xiǎn)是低等到中等，注射任何高于600mOsm/kg的溶液，風(fēng)險(xiǎn)升至更高等。另外一項(xiàng)研究也支持這個(gè)結(jié)論。一些人在靜脈注射氨基酸溶液后，靜脈炎顯著增加。但是當(dāng)溶液滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）超過(guò)600mOsm/L時(shí)，所有人的靜脈炎顯著增加。

由于血管中存在傷害感受器，靜脈注射高滲溶液仍然會(huì)感覺(jué)到疼痛。與靜脈注射等滲造影劑（290mOsmol/kg）相比，靜脈注射高滲的造影劑（796mOsm/kg），會(huì)明顯引起病人更多不適和灼熱感。對(duì)七個(gè)正常人靜脈注射滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）在0~6Osmol/kg范圍的生理鹽水或葡萄糖溶液，觀察注射期間和注射后的疼痛強(qiáng)度和時(shí)間。研究者發(fā)現(xiàn)，靜脈注射中的疼痛在1.0Osmol/kg時(shí)出現(xiàn)，并且隨生理鹽水和葡萄糖溶液的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）濃度增加而增加。

正如在動(dòng)物試驗(yàn)中觀察到的結(jié)果一樣，在人體中，高滲引發(fā)的靜脈炎和疼痛也取決于注射的持續(xù)時(shí)間和速率。例如，研究發(fā)現(xiàn)，靜脈炎發(fā)生率與滲透率具有很好的相關(guān)性，而并非與滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）存在很好的相關(guān)性。滲透率的定義是每小時(shí)注射的毫滲透摩爾數(shù)量。類(lèi)似的，在對(duì)正常人進(jìn)行靜脈注射時(shí)，隨著溶液的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）增加，滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）達(dá)到1.0Osmol/kg時(shí)，注射過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)疼痛，但是更快的注射速率下，疼痛在3.0Osmol/kg時(shí)才會(huì)出現(xiàn)。

（4）動(dòng)脈內(nèi)/血管內(nèi)注射

在歷史上，高滲造影劑曾被用于血管內(nèi)注射，因?yàn)槠淇梢燥@著地節(jié)約總體花費(fèi)（相對(duì)于低滲造影劑）。但是，高滲造影劑在血管內(nèi)的應(yīng)用，不僅僅與超敏反應(yīng)相關(guān)（例如，蕁麻疹和血管性水腫，以及潛在的呼吸和心血管疾病反應(yīng)），也會(huì)在注射時(shí)引發(fā)嚴(yán)重的疼痛。在一項(xiàng)研究中，通過(guò)血管內(nèi)注射氯化鈉或葡萄糖溶液來(lái)確定滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）臨界值。正如預(yù)期的那樣，通過(guò)臂動(dòng)脈注射5ml生理鹽水，沒(méi)有病人感覺(jué)到疼痛，注射5ml的5%葡萄糖溶液，僅僅有1.6%的病人感覺(jué)到輕微的疼痛。注射10%的葡萄糖溶液后，8.5%的病人感覺(jué)到輕度到中等的疼痛。葡萄糖濃度增加，更多病人感到疼痛，疼痛感也越強(qiáng)。這些結(jié)果表明，疼痛感的閾值是大約600mOsm/kg，非離子型的葡萄糖可能會(huì)比離子溶液引起更多疼痛。

2、總結(jié)與建議

根據(jù)上文的研究結(jié)果，對(duì)高滲的耐受性的一些信息、推薦的產(chǎn)品滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）上限和減小高滲引發(fā)疼痛的策略進(jìn)行了總結(jié)，如表1所示。

表1. 高滲造成的影響、產(chǎn)品的推薦滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）上限以及減小高滲引起疼痛的策略

（1）高滲的耐受性

高滲會(huì)引發(fā)局部不適、刺激、灼熱和疼痛感。其他一些副作用包括，基因和蛋白的表達(dá)、細(xì)胞生長(zhǎng)和死亡的速率、脫髓鞘、靜脈炎、免疫和炎癥反應(yīng)以及患病狀態(tài)。這些副作用取決于高滲的程度。

不同給藥途徑的疼痛感的程度似乎是按照以下順序：肌肉注射>皮下注射>靜脈注射或血管內(nèi)注射。這可能是由于不同組織或區(qū)域的傷害感受器的分布不同。因此，在設(shè)計(jì)高滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的產(chǎn)品時(shí)，需要考慮給藥途徑。

高滲引發(fā)的無(wú)法耐受/疼痛受到許多其他因素的影響。例如，不同年齡段、不同性別會(huì)有不同的反應(yīng)或疼痛反應(yīng)。極端的溶液pH（＜4或＞11）在靜脈注射時(shí)顯然會(huì)引起疼痛。將皮下注射的溶液體積從0.5ml增加到1.0ml，疼痛顯著增加。因此，在設(shè)計(jì)高滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的藥物產(chǎn)品時(shí)，需要考慮這些因素。

（2）滲透壓的推薦上限

根據(jù)相關(guān)的文獻(xiàn)結(jié)果，顯然最為理想的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）應(yīng)當(dāng)控制在300±30mOsm/kg。另一方面，出于各種原因，一定數(shù)量制劑輔料必須加入到藥物產(chǎn)品中。這會(huì)不可避免地導(dǎo)致藥物產(chǎn)品的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）過(guò)高。用于肌肉和皮下注射的藥物，滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的一般需要控制在600mOsm/kg以下。對(duì)于這一個(gè)推薦的上限值的關(guān)鍵判斷依據(jù)是：（1）相比于注射等滲溶液，皮內(nèi)注射滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）約為600mOsm/kg的氯化鈉溶液會(huì)引發(fā)顯著的疼痛，還會(huì)顯著增加局部的血液流速；（2）在動(dòng)物體內(nèi)皮下注射0.4ml的等滲透氯化鈉溶液或滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）為600mOsm/kg的氯化鈉溶液在組織損害方面沒(méi)有呈現(xiàn)任何顯著的不同。

對(duì)于用于靜脈注射或血管內(nèi)注射的注射劑，若是用于成人的小容量注射液（≤100ml），那么推薦的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）上限通常應(yīng)當(dāng)控制在1000mOsm/kg以下。這一推薦的關(guān)鍵依據(jù)是：（1）血液的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）最大可增加到大約320mOsm/kg，這個(gè)是在正常的波動(dòng)范圍內(nèi)；（2）在外周注射腸外營(yíng)養(yǎng)溶液之后，滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）增加至712mOsm/L，病人的靜脈炎累計(jì)率（注射位置）沒(méi)有發(fā)生變化；（3）盡管注射滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）為760mOsm/kg的高滲造影劑時(shí)，病人會(huì)有更多的不適感和和灼熱感，但是病人在靜脈注射1000mOsmol/kg的葡萄糖溶液或氯化鈉溶液溶液時(shí)，才會(huì)感覺(jué)到疼痛。對(duì)于大容量注射劑（＞100ml），推薦的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）上限應(yīng)當(dāng)?shù)陀?00mOsm/kg。這一更低的限度，有利于高滲液體輸注的潛在系統(tǒng)性副作用最小化。同時(shí)，這也符合注射護(hù)理協(xié)會(huì)對(duì)于通過(guò)頭靜脈和基底靜脈（上臂中）注射給藥的相關(guān)推薦內(nèi)容，這可以防止血管損傷。

（3）減小高滲引發(fā)的疼痛

在許多情況下，高滲藥物處方的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）可能必須高于1000mOsm/kg。對(duì)于這些情況，可以考慮以下策略，以減小高滲引發(fā)的疼痛。

（a）優(yōu)化處方條件

即使是靜脈注射的制劑，處方的pH應(yīng)當(dāng)控制在4~11。同時(shí)，按照注射護(hù)理協(xié)會(huì)的建議，pH的優(yōu)選范圍是5~9。在外周靜脈注射滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）為929mOsm/kg的中性腸外營(yíng)養(yǎng)溶液比注射滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）為727mOsm/kg的酸性（pH 4.9）溶液顯示出更好的耐受性。

緩沖鹽的濃度應(yīng)當(dāng)最小化，以避免緩沖鹽或酸/堿引發(fā)的注射疼痛。皮下注射含有蛋白的等滲生理鹽水溶液，溶液中含有50mM磷酸鹽（pH 7）時(shí)相比于含有10mM磷酸鹽時(shí)，會(huì)引發(fā)更多不適。在皮下注射含有枸櫞酸的重組人紅細(xì)胞生產(chǎn)素時(shí)，會(huì)觀察到類(lèi)似的局部疼痛。

（b）改變給藥途徑

正如上文中討論的那樣，不同注射途徑的疼痛感是不同的。如果藥物產(chǎn)品沒(méi)有安全/有效性的問(wèn)題，可以選擇疼痛感更不敏感的給藥途徑，以使注射產(chǎn)生的疼痛最小化。

（c）注射體積最小化

正如上文中討論的那樣，注射體積越小，耐受性越好。強(qiáng)烈推薦皮下/肌肉注射的體積小于1.0ml，更優(yōu)化的選擇是小于0.5ml。

（d）使用麻醉劑

當(dāng)肌肉注射高滲溶液（＞1000mOsm/kg）時(shí)，使用麻醉劑能夠有效減小肌肉疼痛。這可以通過(guò)在注射劑產(chǎn)品中加入麻醉劑來(lái)實(shí)現(xiàn)，也可以在高滲藥物注射前或分開(kāi)注射麻醉劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。

參考文獻(xiàn)：略